Em uma descoberta promovida pelo AlphaFold, os cientistas mapearam a estrutura da grande proteína que dá forma ao “colesterol ruim” – uma descoberta que pode ajudar a transformar a forma como pesquisadores e médicos tratam a principal causa de morte no mundo.

A corrida para revelar uma proteína chave por detrás das doenças cardíacas tem sido há muito tempo um importante objectivo de saúde pública e um problema científico persistente.

Para os professores assistentes Zachary Berndsen e Keith Cassidy da Universidade de Missouri (Mizzou), também foi pessoal. Ambos têm um histórico familiar de doenças cardíacas – um lembrete do que está em jogo no seu trabalho para melhor compreender e, em última análise, ajudar a tratar esta doença mortal.

“Durante 50 anos, as pessoas quiseram ver como era esta proteína”, diz Berndsen.

Essa proteína, apoB100, desafiou o mapeamento não só porque é enorme (para uma proteína), mas também porque se liga a gorduras e outras moléculas de formas complicadas. ApoB100 forma a estrutura molecular do “colesterol ruim”, que é conhecido pelos cientistas como lipoproteína de baixa densidade (LDL).

O LDL é o principal transportador de gordura através da corrente sanguínea e um fator de risco chave para doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD), a principal causa de morte no mundo. A descoberta da estrutura da sua proteína-chave prometeu esclarecer como o colesterol ruim se torna prejudicial dentro do corpo, dando aos cientistas uma melhor chance de desenvolver formas de prevenir e tratar a ASCVD. AlphaFold está desempenhando um papel central neste esforço.

Em Mizzou, o bioquímico Berndsen usou pela primeira vez a microscopia crioeletrônica (crio-EM) para capturar imagens de partículas de LDL. As imagens não eram nítidas o suficiente para mapear a estrutura da apoB100 com precisão atômica, então o físico colaborador de Berndsen, Cassidy, recorreu ao AlphaFold. Ele o usou para gerar previsões de resolução atômica da estrutura da proteína e, em seguida, refinou essas formas previstas comparando-as com os dados da imagem crio-EM.

Abordar o problema usando a microscopia crio-EM e o Alphafold foi o que desbloqueou esta descoberta, diz Cassidy: “O AlphaFold desempenhou um papel profundo nesta descoberta, fornecendo a matéria-prima para interpretar a nossa estrutura experimental de uma forma que antes era francamente impossível.”

O modelo resultante revelou a proteína chave do colesterol ruim com detalhes notáveis: uma concha em forma de gaiola que envolve cada partícula de LDL, incluindo um cinto em forma de fita que mantém a partícula intacta na corrente sanguínea. Conhecer esta estrutura abre novas possibilidades para prevenir, diagnosticar e tratar o colesterol elevado e ASCVD, incluindo terapias que possam atingir o LDL com mais precisão. É difícil exagerar o benefício potencial para a saúde global.

Embora tais aplicações levem tempo, revelar a estrutura da apoB100 é uma conquista histórica e profundamente satisfatória para Berndsen. “Foi a primeira estrutura que analisei no AlphaFold na semana em que foi disponibilizada e a primeira proteína que quis observar com nossa máquina crio-EM de dois andares”, diz ele. “Resolver a estrutura da apoB100 foi a realização de um sonho.”